thuyết định hướng (instructionist) đầu tiên đầy thuyết phục, mà họ gọi là “thuyết định khuôn” (template).
Theo thuyết này, một kháng nguyên nhập vào một tế bào lymphô và hoạt động như một cái khuôn để cho
kháng thể gắn kết chuyên biệt vào đó. Khi thuyết này ra đời, có nhiều ý kiến chống đối, nhưng do bằng
chứng là các kháng thể có các trình tự amino acid khác nhau khiến cho những cách giải thích ban đầu
của thuyết này không đứng vững. Phải giải quyết một loạt các các vấn đề lâm sàng đầy phức tạp và các
thách thức về phương pháp luận, nhóm Gerald M. Edelman (1929-) và cộng sự mới đưa ra cách xác định
toàn bộ trình tự acid amin của cả phân tử globulin miễn dịch năm 1969. Edelman và Rodney R. Porter
(1917-1985) đoạt giải Nobel vào năm 1972 nhờ công trình về cấu trúc hóa sinh của các kháng thể.
Thuyết định hướng về sự sản xuất kháng thể bị thuyết “chọn lọc tự nhiên” của Niels Kaj Jerne thách thức
năm 1955, thuyết này được coi là một dạng cải cách và hiện đại hóa thuyết chuỗi bên cổ điển của
Ehrlich. Jerne làm việc tại viện Huyết thanh Đan Mạch trước khi lấy bằng y khoa tại Copenhagen. Ông
là Giám đốc chuyên môn của Tổ chức Y tế thế giới từ 1956 đến 1962 và là giám đốc Viện Miễn dịch học
tại Basel từ 19691980. Theo thuyết chọn lọc tự nhiên của Jerne, một kháng nguyên tìm ra một globulin
có hình thể phụ hợp, rồi gắn kết vào đó và mang tới tế bào sản xuất kháng thể. Mặc dù Jerne đưa ra
thuyết này từ thập niên 1950, nhưng mãi tới 1980 ông ta mới được trao giải Nobel về Sinh lý-Y học dành
cho “những lý thuyết liên quan đến tính đặc hiệu trong sự hình thành và kiểm soát hệ thống miễn dịch và
sự khám phá ra nguyên tắc sản xuất các kháng thể đơn dòng”. Trong bài phát biểu tại buổi lễ nhận giải
Nobel, Jerne nói, “Tôi luôn quan tâm tới các ý tưởng tổng hợp, tìm cách đọc những dấu hiệu chỉ đường
dẫn tới tương lai”. Tầm nhìn của Jerne về thuyết chọn lọc tự nhiên trong việc thành lập kháng thể và lý
thuyết phức tạp về mạng lưới đáp ứng miễn dịch đã đưa ra một bộ khung hoạt động dành cho một giai
đoạn mới trong việc phát triển ngành miễn dịch tế bào. Những công trình công bố đầu tiên của Jerne đã
thách thức những thuyết thông tin vốn là hình mẫu chủ đạo của ngành miễn dịch học.
Thuyết chọn lọc tự nhiên cho biết là khả năng bẩm sinh của cơ thể chịu trách nhiệm sản xuất ra một số
lượng dường như vô hạn các kháng thể chuyên biệt lại không phụ thuộc vào việc có tiếp xúc với các
kháng nguyên lạ hay không. Người bình thường khi sinh ra đã có khả năng về mặt di truyền sản xuất ra
một lượng lớn các kháng thể khác nhau, mỗi kháng thể có khả năng tương tác riêng với một kháng
nguyên lạ. Khi hệ thống miễn dịch gặp phải một kháng nguyên mới, thì phân tử kháng thể có từ trước,
phù hợp nhất, sẽ tương tác với kháng nguyên, từ đó kích thích các tế bào sản xuất ra kháng thể phù hợp.
Trong thập niên 1970, Jerne dựng lên lý thuyết hệ thống này nhằm giải thích sự điều phối các đáp ứng
miễn dịch, chủ yếu thông qua một chuỗi phản ứng kháng thể dẫn đến sự thành lập các kháng-kháng thể,
kháng-kháng-kháng thể và v.v..., và khả năng của hệ thống miễn dịch nhằm cân bằng mạng lưới bằng
cách kích thích hay ức chế việc sản xuất các kháng thể đặc thù. Lý thuyết này đưa ra những kiến thức cơ
bản giúp ta hiểu đáp ứng của cơ thể đối với các bệnh truyền nhiễm, ung thư, dị ứng và bệnh tự miễn.
Những dạng cải biên của thuyết chọn lọc kháng thể đã giải quyết cái khó khăn chủ chốt trong quan niệm
ban đầu của Jerne bằng cách thay thế các tế bào được đa dạng hóa ngẫu nhiên bằng các phân tử kháng
thể được đa dạng hóa ngẫu nhiên của ông. Tức là, được chọn là các tế bào chứ không phải các kháng thể.
Đặc biệt là, tế bào, hoặc thuyết chọn dòng (clonal selection), được đưa ra độc lập bởi Frank Macfarlane
Burnet (1899-1985) và David Talmage (1919-), đã cách mạng hóa những ý kiến về bản chất của hệ thống
miễn dịch, cơ chế của sự đáp ứng miễn dịch, và sự hình thành dung nạp miễn dịch. Thuyết chọn lọc theo
dòng của Burnet bao gồm khía cạnh cơ chế phòng vệ của hệ thống miễn dịch lẫn sự ức chế chống lại
phản ứng chống “cái tôi”. Trong quá trình hình thành, các “clone bị cấm” (các tế bào có thể phản ứng
