Salvarsan, về sau có thêm thủy ngân và bismuth, tiếp tục là cách điều trị chuẩn dành cho giang mai cho
đến khi được thay thế bằng penicillin mãi sau thế chiến thứ 2.
Những cố gắng nhằm đưa ra một số viên đạn thần kỳ nói chung đều không thành công cho đến tận thập
niên 1930 khi Gerhard Domagk (1895-1964) nhận thấy rằng một thứ thuốc nhuộm màu đỏ có chứa
sulfur gọi là protonsil bảo vệ được chuột nhắt trước những bệnh nhiễm liên cầu khuẩn. Phát hiện này dẫn
tới sự tổng hợp một loạt các thuốc thuộc nhóm gọi là sulfonamides hoặc “thuốc sulfa”, rất có hiệu quả
chống lại một số vi trùng. Domagk là giám đốc nghiên cứu về môn vi trùng học và bệnh học thực
nghiệm của công ty hóa chất Đức là I. G. Farben. Giống như Ehrlich, Domagk chuyển sang nghiên cứu
các chất nhuộm màu coi đó là cách để tìm hiểu các vi sinh vật gây bệnh. Từ những nghiên cứu sơ bộ về
cách nhuộm vi trùng, người ta tiến hành khảo sát có hệ thống những thuốc nhuộm aniline với hy vọng sẽ
tìm ra các hóa chất giết được vi trùng.
Trong một thí nghiệm điển hình, Domagk xác định số lượng vi trùng cần tiêm để giết chết được chuột
nhắt (liều chết). Sau đó ông ta tiêm vào chuột nhắt một lượng vi trùng gấp 10 lần liều chết và tiêm vào
một nửa số chuột trên một chất thử nghiệm, như protonsil chẳng hạn. Đến năm 1932, Domagk chứng
minh rằng protonsil bảo vệ được chuột nhắt khi tiêm tụ cầu và liên cầu với liều chết. Ngay từ 1933,
thuốc này được bí mật sử dụng trên người trong những trường hợp nhiễm tụ cầu và liên cầu nặng đe dọa
tính mạng. Tuy nhiên, báo cáo của Domagk, “Góp phần vào việc điều trị các nhiễm trùng bằng hóa
chất”, mãi đến năm 1935 mới được công bố. Có lẽ Domagk hoãn lại việc công bố bởi vì Farben muốn
bảo vệ sáng chế, nhưng sự chậm trễ này cũng có khả năng là do một số khó khăn khi lặp lại các kết quả
ban đầu. Năm 1939, Domagk được trao giải Nobel Sinh lý-Y học “vì đã khám phá ra các tác dụng kháng
khuẩn của protonsil”, nhưng chính quyền Quốc xã không cho ông nhận giải này. Trong giai đoạn từ 1933
đến 1945, Đức không còn giữ vai trò đầu đàn trong việc tìm kiếm các hóa chất có tác dụng điều trị, bởi
vì các chính sách Quốc xã đã làm cho nước Đức bị cộng đồng nghiên cứu quốc tế cô lập và buộc các nhà
bác học gốc Do Thái tị nạn sang Anh và Mỹ. Cuối cùng năm 1947 Domagk cũng nhận giải Nobel và
nhân dịp này ông đã trình bày một bài phát biểu rất ấn tượng về hóa liệu pháp.
Ngay khi các kết quả của Domagk được công bố, tại các phòng thí nghiệm Pháp, Anh và Mỹ tiến hành
kiểm nghiệm protonsil. Các nhà nghiên cứu thuộc viện Pasteur chứng minh rằng Protonsil chỉ có hoạt
tính khi được tách ra trong cơ thể động vật. Hoạt tính kháng khuẩn là do phần sulfonamide của phân tử.
Sulfanilamide có hoạt tính mạnh hơn protonsil, nhưng không có yếu điểm là cho nước tiểu có màu đỏ.
Hãng I. G. Farben tổng hợp và đăng kí bằng sáng chế Protonsil năm 1932, nhưng từ năm 1908 đã có một
báo cáo về sự tổng hợp sulfanilamide. Vì vậy, Farben không thể đòi quyền bảo hộ bản quyền cho các chế
phẩm của sulfanilamide. Với thời cơ dành cho các thứ thuốc sulfa, có đến 5.000 chế phẩm được tổng hợp
trong thập niên theo sau báo cáo của Domagk. Trong toàn bộ những thuốc thuộc nhóm sulfanilamide vốn
được tổng hợp và thử nghiệm cẩn thận, chỉ vỏn vẹn chưa đầy 20 phức hợp được cho là hữu ích trên lâm
sàng. Các nhà hóa học bắt đầu nhận thấy rằng cơ hội để tổng hợp một viên đạn thần kỳ an toàn và hiệu
quả cũng khó như trúng số.
Tuy thế, các nghiên cứu về thuốc sulfa được báo cáo ồ ạt. Các kiểm định labô cho thấy rằng nhiều thứ
trong những thuốc này có hiệu quả đối với các loại vi trùng, ít nhất cũng trong phòng thí nghiệm. Các
cuộc thử thuốc trên lâm sàng tại các bệnh viện trên khắp thế giới đã đưa ra nhiều kết quả đáng hứa hẹn
trong điều trị bệnh viêm phổi, sốt tinh hồng nhiệt (scarlet fever), nhiễm trùng do lậu cầu và còn nhiều thứ
khác. Rủi thay, những chủng vi trùng kháng thuốc cũng xuất hiện nhanh như các thứ thuốc mới. Thuốc
