Năm 1935, ông được thăng chức lên bộ trưởng bản bộ hàng không hải
quân. Khi đó, Nhật Bản theo đuổi chính sách "tàu to pháo lớn" và đã chế
tạo ra được tàu chiến đấu cỡ lớn hiệu Yamato và Musashi. Yamamoto kịch
liệt phản đối chính sách này nhưng chẳng ai để ý đến ý kiến của ông.
Năm 1936, Yamamoto nhậm chức phó bộ trưởng bộ hải quân. Năm 1937,
chiến tranh Trung - Nhật bùng nổ, quân Nhật trong chiến dịch Tùng Hộ "13
- 8" đã dùng phi cơ trên chiến hạm, tiến hành oanh kích dữ dội Thượng Hải,
Nam Kinh và Vũ Hán.
Năm 1939, Yamamoto được bổ nhiệm làm tư lệnh hạm đội liên hợp hải
quân, năm 1940, được phong quân hàm thượng tướng. Ông là người ủng hộ
chính sách bành trướng xâm lược của chủ nghĩa quân phiệt Nhật Bản, ủng
hộ và tích cực tham gia vào cuộc chiến xâm lược Trung Quốc. Tuy không
chủ trương khai chiến với Anh, Mỹ, Hà Lan, nhưng ông lại kiên trì thực thi
quyết sách đại bản doanh, ông chủ trương đánh phủ đầu, tốc chiến tốc
thắng, nắm quyền chủ động, kiên quyết chủ trương dùng binh lực hàng
không trên mẫu hạm tập kích Trân Châu Cảng trong thời kỳ đầu khai chiến
với Mỹ nhằm tiêu diệt chủ lực hạm đội Thái Bình Dương của Mỹ. Nhưng
tháng 7 năm 1940 nội các Fumimaro Konoe lại ký "Điều ước Axis" với
Đức và Italia.
Yamamoto biết rằng 80% vật tư chiến lược của Nhật Bản được cung ứng
từ khu vực do Anh và Mỹ kiểm soát, vì vậy, ông cho rằng điều ước này sẽ
gây bất lợi cho Nhật Bản, nên ông đã cảnh báo thủ tướng Fumimaro Konoe:
nếu khai chiến với Anh và Mỹ thì ông tin là có thể cầm cự được 6 tháng
đầu, còn sau đó thì ông không còn lòng tin nữa.
Năm 1940, ông được tấn phong quân hàm Thượng tướng hải quân. Năm
1941, cùng với dã tâm ngày một lộ rõ của Nhật Bản đối với Nam Thái Bình
Dương, nước Mỹ đã siết chặt phong tỏa kinh tế đối với Nhật Bản.
Yamamoto ủng hộ và tích cực tham gia vào cuộc chiến xâm lược Trung
Quốc đồng thời cũng là một trong những người tổ chức và lập kế hoạch
quan trọng của chiến tranh Thái Bình Dương.
