Ông chủ trương trong thời kỳ đầu Nhật - Mỹ khai chiến, trước khi lực
lượng hải quân Mỹ được huy động hết thì việc đầu tiên là phải đánh bại
hạm đội Thái Bình Dương của Mỹ để đảm bảo cho việc thực thi chiến lược
"Nam tiến" của Nhật Bản và cũng là sự chuẩn bị chu đáo và sự luyện tập
nghiêm ngặt trước cuộc chiến. Trên tinh thần chỉ đạo này, ông đã lên kế
hoạch, chỉ huy sự kiện tập kích Trân Châu Cảng tháng 12 năm 1941 và đã
giành thắng lợi, đảm bảo được an toàn hai cánh quân Nhật tiến công Đông
Nam Á.
Ngày 7 tháng 12 năm 1941, quân Nhật tập kích Trân Châu Cảng thành
công, toàn bộ quân đội trên tàu chiến thuộc hạm đội Thái Bình Dương của
Mỹ bị tiêu diệt. Đồng thời, Nhật Bản cũng thành công trong việc chiếm lĩnh
vùng thuộc Nam Thái Bình Dương là Singapore, Philipine và đông Ấn Độ
thuộc Hà Lan. Ngay sau đó nước Mỹ đã chính thức gia nhập hội các nước
Đồng minh và đầu tư kinh tế cho cuộc chiến.
Tháng 4 năm 1942, cuộc không kích của Mỹ vào Tokyo và cuộc hải
chiến trên biển Sanho đã khiến cho Yamamoto cảm thấy cần phải nhanh
chóng đánh tan chủ lực của Mỹ ở Thái Bình Dương, vì vậy ông đã lập kế
hoạch Midway, nhưng trong trận hải chiến nhằm tiêu diệt chủ lực hạm đội
Mỹ theo kế hoạch Midway, do nước Mỹ có phi cơ do thám hiện đại, hơn
nữa, quyết sách chiến thuật của viên quan chỉ huy Nhật phạm phải một số
sai lầm cho nên 4 tàu hàng không mẫu hạm hạng nặng của Nhật đã hoàn
toàn bị đánh chìm, thời điểm này vừa cách sự kiện Trân Châu Cảng chỉ có 6
tháng.
Tháng 8 năm 1942, trong cuộc chiến tranh đoạt đảo Guadalcanal, quân
Nhật dần dần bị rơi vào thế phòng thủ. Yamamoto cảm thấy đại sự chẳng
lành, ông đã từng nói: Sau khi chiến tranh kết thúc, nếu như ông không bị
đưa lên đoạn đầu đài thì cũng bị lưu đày đến St.Helena (nơi Napoléon bị
giam lỏng). Trên thực tế, kết cục của ông còn kịch tính hơn cả sự tưởng
tượng của ông. Sau đó, Yamamoto lại chỉ huy trận đánh tranh đoạt đảo
Solomons, trong trận này ông đã bị thất bại trắng tay.
