Alexander lấy quân đội Macedon làm chủ lực, kết hợp với lực lượng đánh
thuê và liên quân của các vương quốc, thành trì tạo nên một đội quân viễn
chinh hùng hậu (khoảng 30.000 bộ binh, 5.000 kị binh, 160 chiến hạm).
Mùa xuân năm 334 TCN, ông giao quyền nhiếp chính cho tướng quân
Antipater, còn mình thì thân chinh dẫn quân xuất phát từ Payra, vượt qua eo
biển Hellespontor (eo biển Dardenelles ngày nay) bắt đầu tiến về phía
Đông.
Tháng 5 năm 334 TCN, sau khi đội quân viễn chinh của Alexander vượt
qua eo biển Hellespontor, sông Granicus đến bờ nam biển Marmara thì gặp
quân của Persian. Quân Persian có khoảng 30 nghìn, triển khai dọc bờ đông
của con sông, bố trí theo hai tuyến, một tuyến là kỵ kinh, một tuyến là bộ
binh, tất cả cố thủ bên bờ sông không cho quân Alexander vượt qua sông.
Đội quân viễn chinh thì lại bố trí khác hẳn, bộ binh dàn trận theo hình
vuông ở trung tâm, hai bên cánh là quân kị binh, Alexander ra lệnh cho
quân tiên phong vờ chuyển động để dụ cho quân địch di chuyển sang bên
trái, đợi đến khi đội hình địch xuất hiện kẽ hở, ông dẫn đội quân chủ lực
cánh phải vượt sông đánh thẳng vào giữa trận của quân địch. Trong trận
chiến, quân Macédoine đã phát huy được lợi thế của những chiếc giáo dài
nên đã tiêu diệt quân địch rất nhanh.
Quân kị binh Persian thương vong lên đến hơn 1000 quân, còn quân bộ
binh thì bị quân Macédoine tấn công từ bốn phía, nên nhanh chóng bị vỡ
trận, hơn 2000 quân đã bị bắt sống. Trong khi đó số quân thương vong của
đội quân viễn chinh chỉ có hơn 100.
Đại thắng trận đầu, Alexander thừa thắng dẫn quân men theo bờ tây biển
Asiaminor đi xuống phía Nam, lần lượt chiếm lĩnh Lydia, Kalia, Lycian, sau
đó ngược lên phía Bắc chiếm Ankara, phía Đông tiến vào Cappaclocian, rồi
lại xuống phía Nam đến Cilician.
Tháng 10 năm 333 TCN, đội quân viễn chinh đã đánh bại đại quân hơn
12 vạn do Darius III thống lĩnh trong trận đánh tại Issus ở phía Đông
Silesia, từ đó mở ra cánh cửa tiến đến Syrian và Phoenicia. Sau thảm bại,
