Darius III đã tháo chạy, một mặt thu thập tàn quân, mặt khác phái sứ giả
đến cầu hòa nhưng đã không được chấp nhận. Alexander dẫn quân tiếp tục
tiến theo hướng Nam đến Phoenicia, đập tan cứ điểm quân sự Persian, từ đó
mở ra con đường lưu thông thuận tiện cho đội quân viễn chinh đến Hi Lạp.
Đầu năm 332 TCN, đội quân viễn chinh đến cứ điểm trọng yếu trên bờ
biển Tyrian (ngày nay là Soule thuộc Lebarnon) thì gặp phải sự kháng cự
quyết liệt, phải mất 7 tháng trời tấn công bằng cả 2 đường biển và đường bộ
mới phá được thành này. Kết thúc chiến dịch, đã có hơn 8.000 người Tyrian
bị tử trận và hơn 3.000 người bị bắt sống. Tiếp đo, Alexander lại tiếp tục
dùng khoảng thời gian là 2 tháng để công chiếm Gaza. Lúc này, đội quân
viễn chinh đã dẹp bỏ cứ điểm quân sự hải quân của Persian, cắt đứt đường
liên thông trên bộ và trên biển, đồng thời giành được quyền thống trị biển
Địa Trung Hải.
Tháng 11, Alexander tiến quân vào Ai Cập, không mất một giọt máu ông
đã chiếm lĩnh được cả Ai Cập Hạ và Ai Cập Thượng.
Mùa xuân năm 331 TCN, Alexander dẫn 4 vạn bộ binh, 7.000 kị binh từ
Ai Cập vượt qua Palestine, Phoenicia tiến vào phía bắc lưu vực sông Lưỡng
Hà, rồi tiến quân về Babylon và cao nguyên Iran. Tháng 10 ông đã giành
được toàn thắng trong trận đánh tại Gaugemela. Darius III lại phải tháo
chạy đến Media.
Đội quân viễn chinh thừa thắng tiến xuống phía Nam, nhanh chóng
chiếm được Babylon và thủ đô của Persian là Sonsa rồi tiến quân vào cao
nguyên Iran, vơ vét sạch của cải tại cố đô Persepolis của Persian. Mùa hạ
năm 330 TCN, khi Alexander men theo bờ Nam biển Caspian tiến về phía
Đông, tiến vào Parthica thì Darius III bị thuộc hạ là tổng đốc Bactria giết
chết. Đế quốc Persian ủng hộ vương triều Achaemenid từ đây bị diệt vong,
Alexander trở thành người thống trị Persian.
Sau khi đế quốc Persian bị diệt vong, Alexander tiếp tục dẫn quân tiến về
phía Đông. Mùa xuân năm 329 TCN Alexander tiến quân vào Bactria, truy
kích tổng đốc Bactria đến Sogdia thì bắt sống được, Alexander đã hạ lệnh
