Từ đó, Việt Nam trở thành quê hương thứ hai của Alexandre de Rhodes,
nhưng các hoạt động truyền giáo của ông ở đây rất bấp bênh và trôi nổi.
Trong vòng 20 năm, ông bị trục xuất đến sáu lần. Nhưng sau cả sáu lần ấy,
ông đều tìm cách trở lại Việt Nam khi cơ hội cho phép. Năm 1651, ông cho
in cuốn Tự điển Việt-Bồ-La (Dictionarium Annamiticum Lusitanum et
Latinum) dựa trên các kí tự tiếng Việt của những giáo sĩ người Bồ Đào Nha
và Ý trước đó. Sự kiện này thường được coi là đánh dấu sự ra đời chính thức
của chữ Quốc ngữ. Linh mục Léopold Cadière đánh giá rất cao vốn hiểu biết
tiếng An Nam sâu sắc của “cố Đắc Lộ”: “Mọi điều liên quan đến tiếng An
Nam, phương ngữ Bắc Bộ và phương ngữ Nam Kì đều không phải là bí mật
đối với ông... Ông còn cho chúng ta biết về thực trạng của tiếng An Nam cổ,
những phong tục, tập quán ngày nay không còn và những thông tin mà
chúng ta không thể tìm thấy ở bất cứ nơi nào khác... Thêm nữa, về nghĩa của
các từ, cuốn sách là một sự đảm bảo tuyệt đối, những khái niệm ngữ pháp
ông thêm vào cuốn từ điển cho thấy ông hiểu biết sâu sắc về cấu trúc đôi khi
rất phức tạp và tinh tế của cú pháp An Nam.”
Alexandre de Rhodes mất ngày 5 tháng 11 năm 1660 ở Isfahan, Ba Tư, 15
năm sau lần cuối cùng bị trục xuất khỏi Việt Nam.
Chữ quốc ngữ thời mới phôi thai đương nhiên rất nghèo nàn, ví dụ Tự
điển của Alexandre de Rhodes chỉ có 8000 từ, cách viết cũng khác nhiều và
nếu so với chữ quốc ngữ ngày nay chỉ giống 45%. Số người sử dụng cũng
chỉ quanh quẩn trong phạm vi nhà thờ Thiên chúa giáo. Tuy nhiên, trong
300 năm tồn tại, nó đã được cải tiến nhiều lần để hợp lí hơn, chính xác hơn.
Giới nho sĩ và quan lại xuất thân nho học ban đầu bài xích loại văn tự mới
này, nhưng dần dần họ nhận ra tính ưu việt của nó nên chẳng những chấp
nhận mà còn cổ vũ dân chúng học chữ quốc ngữ.
Nhưng cũng phải đến đầu thế kỉ 20, nhờ hoạt động tích cực và hiệu quả
của các nhà chí sĩ, trí thức theo xu hướng canh tân đất nước, đặc biệt do tác
động của phong trào Đông Kinh Nghĩa Thục (1907 - 1908) và Hội Truyền
bá quốc ngữ (thành lập năm 1938), chữ quốc ngữ mới được phổ biến rộng
