Đối với những người mang đặc trưng di truyền hồng cầu hình liềm sống
ở vùng sốt rét, căn bệnh này cho họ một sự đền bù giá trị: khả năng miễn
nhiễm đáng kể đối với bệnh sốt rét. Mối tương quan rõ ràng giữa tỷ lệ
(thấp) mắc bệnh sốt rét và tần suất (cao) mang mầm bệnh thiếu máu hồng
cầu lưỡi liềm được giải thích dựa trên ưu thế tiến hóa của những người
mang mầm bệnh. Những người kế thừa đặc điểm hồng cầu lưỡi liềm từ cả
bố và mẹ thường sẽ chết vì bệnh thiếu máu ở độ tuổi thiếu nhi. Những
người không nhận đặc điểm di truyền từ bố mẹ cũng thường mất mạng do
sốt rét khi còn ấu thơ. Những người mang gene di truyền hồng cầu lưỡi
liềm chỉ từ bố hoặc mẹ lại có mức độ miễn nhiễm nhất định đối với ký sinh
trùng sốt rét có thể sống đến tuổi trưởng thành và sinh con. Như vậy, sự rối
loạn di truyền của bệnh thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm không chỉ tồn tại
trong cộng đồng dân cư, mà còn càng mạnh lên theo từng thế hệ. Ở những
nơi không có sốt rét, việc mang mầm bệnh không mang lại lợi ích gì cả, và
đặc điểm di truyền này sẽ không tồn tại trong cộng đồng dân cư. Sự vắng
mặt của một hemoglobin bất thường cung cấp khả năng miễn dịch sốt rét ở
những thổ dân da đỏ ở châu Mỹ là một bằng chứng quan trọng cho thấy sốt
rét đã không có mặt tại các lục địa châu Mỹ trước khi Columbus đặt chân
đến đây.
Màu đỏ của tế bào hồng cầu là do sự hiện diện của các phân tử
hemoglobin - chúng có nhiệm vụ vận chuyển oxy trong toàn bộ cơ thể. Chỉ
một thay đổi vô cùng nhỏ trong cấu trúc hóa học của hemoglobin đã gây ra
căn bệnh thiếu máu hồng cầu lười liềm nguy hiểm đến tính mạng.
Hemoglobin là một protein; cũng như tơ tằm, nó là một polymer bao gồm
nhiều mắt xích amino acid, nhưng điểm khác biệt là trong khi chuỗi
polymer của tơ tằm có thể chứa hàng ngàn amino acid được sắp xếp ngẫu
nhiên, thì các amino acid của hemoglobin phải được nối với nhau theo một
trật tự nghiêm ngặt và được xếp vào hai cặp sợi giống hệt nhau. Bốn sợi
này cuộn lại với nhau xung quanh bốn phần tử chứa sắt - là vị trí các
nguyên tử oxy được gắn vào. Trong hemoglobin của những bệnh nhân
thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm, duy nhất chỉ có một đơn vị amino acid khác
