Vùng đất Nam Bộ ngày nay, ở vào thế kỷ XVI - XVII còn là một vùng đất mới, rộng
mênh mông mà dân cư lại vô cùng thưa thớt. Về danh nghĩa, khu vực này thuộc quyền kiểm
soát của Chân Lạp, nhưng trong thực tế ngay cả trong những thời kỳ hưng thịnh, Chân Lạp
cũng chưa từng xác lập được quyền cai quản thật sự, chặt chẽ và trực tiếp của mình. Cũng bắt
đầu từ đầu thế kỷ XVII, những nhóm di dân tiên phong của người Việt đã đến vùng đất Mô
Xoài (Bà Rịa), Đồng Nai (Biên Hoà) khai khẩn đất hoang, lập ra những làng Việt đầu tiên trên
đất Nam Bộ.
Năm Canh Thân (1620), chúa Sãi Nguyễn Phúc Nguyên gả con gái cả của mình là
công chúa Ngọc Vạn cho Quốc vương Chân Lạp là Chey Chettha II làm Hoàng hậu. Dưới sự
bảo trợ của bà Hoàng hậu người Việt của Vương triều Chey Chettha II và chính sách đối
ngoại quân sự của chính quyền chúa Nguyễn, cư dân Việt từ vùng Thuận Hóa - Quảng Nam
vào làm ăn, sinh sống ở lưu vực sông Đồng Nai ngày một đông thêm. Đây là cơ sở thuận lợi
cho chúa Nguyễn dần dần hợp pháp hoá quyền kiểm soát của mình đối với vùng đất đã được
người Việt khai khẩn.
Năm Quý Hợi (1623), chúa Nguyễn đã cho lập thương điếm ở Prey Kôr (khu vực chợ
Cầu Kho thuộc quận I Thành phố Hồ Chí Minh ngày nay) để thu thuế. Sự kiện này đánh dấu
một bước tiến quan trọng của người Việt trên con đường chính thức hoá công cuộc khai phá
vùng đất phương Nam, tiến thêm một bước quan trọng trong việc khẳng định vai trò, vị thế ở
khu vực phía Nam.
Đối với các vùng đất người Việt đã khai khẩn được và những khu vực lãnh thổ nhạy
cảm ở biên giới, bên cạnh chính sách ngoại giao tích cực để phát triển vùng đất khẩn hoang,
các chúa Nguyễn có thái độ rất kiên quyết đối với những hành động quân sự xâm phạm lãnh
thổ. Năm Mậu Tuất (1658), vua Chân Lạp là Nặc Ông Chân tiến quân đến vùng đất Mô Xoài,
chúa Nguyễn Phúc Tần coi đó là hành động "xâm phạm biên cảnh" và sai quân đến Mô Xoài
bắt giữ lại
107
. Tuy nhiên, ngay sau đó Nguyễn Phúc Tần lại đưa Nặc Ông Chân trở lại làm vua
nước Chân Lạp với mục đích thắt chặt mối quan hệ ràng buộc, triều cống và biến vua Chân
Lạp trở thành phiên thần phụ thuộc, có trách nhiệm phải bảo vệ những cư dân Việt sang làm
ăn, sinh sống ở khu vực Đồng Nai, Gia Định...
Trong bối cảnh quan hệ trong khu vực đang có những tiến triển khá thuận lợi cho chúa
Nguyễn như vậy, thì ở Trung Quốc, nhân việc nhà Thanh thay thế nhà Minh, một số quan lại
và quân lính trung thành với triều đình nhà Minh không chấp nhận sự thống trị của nhà Thanh
đã vượt biển sang Đàng Trong tìm đất sinh sống. Họ góp phần thúc đẩy nhanh hơn quá trình
khai phá vùng đất Nam Bộ. Sách Đại Nam thực lục chép: Kỷ Mùi, năm thứ 31 (1679), mùa
xuân, tháng giêng, tướng cũ nhà Minh là Long Môn Tổng binh Dương Ngạn Địch và Phó
tướng Hoàng Tiến cùng với Tổng binh các châu Cao, Lôi, Liêm Trần Thượng Xuyên và Phó
tướng Trần An Bình đem hơn 3.000 quân và hơn 50 chiến thuyền đến các ra biển Tư Dung và
Đà Nẵng, tự trần là bô thần nhà Minh, quyết không chịu làm tôi nhà Thanh, nên đến quy hàng
xin làm tôi tớ. Biết rõ phong tục, tiếng nói của họ đều khác, khó bề sai dung, nhưng xét thấy
